當前滾動:第一財經《2023前沿醫藥產業趨勢報告》發布：新浪潮，新突破

進入21世紀以來，伴隨全球生物科學領域顛覆性技術突破迭出，各類新技術、新療法成為創新藥研發熱門，也成為資本競逐的焦點，推動全球創新藥產業持續高速發展。

一個又一個的藥物銷售神話不斷刺激國內外各大藥企的神經。受益于政策環境改善及資本市場大力支持，國內創新藥產業近年也迎來發展契機，創新藥企業大量涌現并逐漸形成產業集群，與全球創新藥企競逐于各細分賽道。

中國創新藥企的研發實力和產業規模究竟發展到什么水平，未來又將走向何方？哪些創新藥賽道更具前景，又有哪些商業化策略更適合中國藥企？本報告選取抗體偶聯藥物（ADC）、靶向蛋白降解藥物（PROTAC）、小核酸藥物、細胞治療以及AI制藥五大前沿醫藥領域，就上述市場關注度較高的話題展開探討。

(相關資料圖)

01 ADC 藥物：“魔法子彈”漸趨成熟

1.1 優勢:泛瘤種治療潛力

1.2 市場前景

1.3 國內產業分布

1.3.1 HER2 靶點競爭

1.3.2 差異化靶點布局

1.4 發展瓶頸:滲透率有待提升

02 靶向蛋白降解藥物：打破不可成藥“魔咒” 

2.1 技術路徑:PROTAC 更勝一籌

2.2 在研管線

2.3 國內產業分布

03 小核酸藥物：生物藥研發第三波浪潮核心

3.1 優勢：長效性&適應癥廣泛

3.2 技術路徑：siRNA與ASO

3.3 市場前景

3.4 國內產業分布

04 CAR-T 細胞療法：“活的腫瘤藥”

4.1 優勢:有望完全治愈癌癥

4.2 技術路徑：CAR-T仍是主流

4.3 實體瘤拓展

4.4 國內產業分布

4.5 發展瓶頸:價格高昂亟待降本

05 AI 制藥:等待臨界點

5.1 優勢：改變“倒摩爾”現狀

5.2 技術路徑：生成式AI更具創新性

5.3 國內產業分布

5.4 商業模式

5.5 發展瓶頸:仍待臨床驗證

06 結語

附錄：前沿醫藥產業地圖

1. ADC藥物：“魔法子彈”漸趨成熟

ADC藥物由抗體、連接子和載藥三部分組成，其中抗體部分用于對腫瘤精準靶向，連接子保障藥物在血液中的良好穩定性以及精準釋放，載藥部分相對于單抗藥物進一步加強了對腫瘤的殺傷能力。這三個組成部分共同構成了ADC藥物集化療藥物殺傷力和精準療法特異性于一身的特點，能在增大化療藥物治療窗口的同時，加強精準療法的殺傷力，從而提高抗腫瘤藥物的治療指數，被譽為“魔法子彈”。

ADC藥物此前經數年研發但鮮有突破，2019年以來DS-8201（商品名：Enhertu）在治療HER2陽性轉移性乳腺癌等方面表現出驚人療效，成為ADC藥物研發近年來罕見的重大進展，不僅讓ADC藥物迅速大火，也令HER2成為目前熱度最高的ADC藥物靶點。

1.1 優勢：泛瘤種治療潛力

第三代藥物DS-8201是近年來最為成功的ADC藥物，幾乎以一己之力帶火了整個ADC賽道。DS-8201于2019年上市，憑借突破性的藥物設計理念，在HER2陽性乳腺癌治療領域取得了顛覆性的臨床效果，成為目前唯一一個在先前接受過化療和抗HER2療法治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，顯示出相比化療顯著延長總生存期的HER2靶向療法。

療效上，DS-8201組mPFS（中位無進展生存期）=25.1個月，優于羅氏T-DM1（Kadcyla）的7.2個月；DS-8201組患者總生存率94.1%，優于T藥的85.9%。并且該藥在胃癌、NSCLC等領域顯示出優異效果，不斷拉高人們對ADC這一技術路徑的認知。

2023年3月7日，阿斯利康和第一三共宣布，在最新的II期臨床試驗（DESTINY-PanTumor02）中，Enhertu達成客觀緩解率和緩解持續時間這兩項療效終點，并在多線治療后進展患者的HER2表達的多種晚期實體腫瘤中表現出持久反應，入組患者癌癥種類包含膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見腫瘤。

據了解，HER2陽性比例高的癌種主要包括：乳腺癌大約20-30%；胃癌約10-30%；食道癌約17%左右；卵巢癌約20-30%；子宮內膜癌約21-47%；肺癌約20%；膀胱癌占12%等。可以看到，此次DS-8201臨床試驗涵蓋了其中大部分瘤種。

查理投資的投資總監李一丁對第一財經表示，此次試驗數據意味著只要有HER2蛋白表達的癌癥患者都可以從這款藥物獲益，明顯降低死亡風險，提高生存期，“這在癌癥治療領域是突破性的，Enhertu將成為新的‘不限癌種’的靶向療法。”

1.2 市場前景

基于DS-8201的巨大成功，ADC藥物成為目前最炙手可熱的創新藥賽道，包括一眾MNC在內的各大創新藥企業均在加緊這一領域的布局。2019年以來全球ADC藥物領域License及并購交易規模超過400億美元。其中，第一三共制藥于2019年將旗下HER2 靶向的DS-8201和TROP2 靶向的DS-1062兩款重磅產品分別以超過60億美元的價格授權給阿斯利康，成為ADC藥物發展至今最大的贏家。

得益于資金持續大規模涌入，目前全球范圍內ADC藥物管線儲備極為豐富。全球披露的ADC項目目前達到339個，中國公司的項目有104個，占比30%。

市場研究機構弗若斯特沙利文稱，2022年，全球ADC藥物市場規模已達到76億美元，預計未來將以超過30%的復合年均增長率持續快速增長，并有望在2030年達到638億美元。

1.3 國內產業分布

中國企業近年來在ADC藥物研發方面的投入力度持續加大，并于2021年后陸續獲得重大突破，技術水平逐漸在全球范圍內獲得認可。目前來看，布局ADC賽道的上市公司多為平臺型生物制藥企業，主要聚集于上海、成都、蘇州等地，研究管線豐富，且進度相對靠前。

榮昌生物（688331.SH）于2021年以26億美元的價格將維迪西妥單抗的海外權益出售給了Seagen，刷新了中國制藥企業單品種海外授權交易的最高紀錄；2022年底，科倫藥業（002422.SZ）旗下科倫博泰（06990.HK）與默沙東就7款臨床前ADC分子達成了總金額94.75億美元的合作，成為迄今為止中國公司獲得的最大生物制藥對外許可交易；2023年2月，樂普生物（02157.HK）與康諾亞（02162.HK）宣布，與阿斯利康就CMG901達成全球獨家授權協議，將獲得總額達到11.88億美元的預付款和里程碑付款。

更多專注于ADC領域的Biotech企業主要聚集在蘇州，針對單一或少數管線進行研發并取得突破，2023年以來9筆實現License out的ADC管線中，就有7筆來自于此類biotech企業。

1.3.1 HER2靶點競爭

具有高度成藥性的HER2靶點是國內ADC藥企最為關注的方向。據統計，目前中國有超過38%的在研ADC藥物集中在HER2靶點，其中進入到II期或更高臨床階段的HER2陽性乳腺癌適應癥ADC候選藥物就有9種，而處于臨床早期或臨床前研究階段的研發項目數量更多。

樂普生物聯席總經理胡朝紅博士表示，當前對于中國創新藥企業而言，fast-follow（快速跟隨）依然是目前最佳的開發策略。中國藥企的長處在于藥物的工程化改造，尤其是ADC藥物，通過對抗體、連接子以及載藥等環節進行工程化改造后，藥物性能的提升空間非常可觀，以此來實現Best in Class，國產ADC藥物可以更好地在同一靶點中實現差異化優勢。

據悉，樂普生物的HER2靶向ADC藥物MRG002，通過對曲妥珠單抗進行抗體層面的設計，在安全性和藥物療效方面同時得到了提升。胡朝紅介紹稱，該藥物在UC等適應癥方面臨床數據相比DS-8201均取得了一定優勢，目前針對胃癌適應癥已在美國獲得孤兒藥認定。

此外，科倫博泰A166通過采用新型定點偶聯技術，在藥代動力學方面獲得顯著優勢，在HER2陽性實體瘤中整體ORR可達73.%，目前正在II期臨床階段；浙江醫藥/新碼生物的ARX-788，在HER2陽性晚期患者的早期臨床中ORR可達74%（DS-8201為60.9%），即將申報NDA。

1.3.2 差異化靶點布局

部分國內ADC藥物的研發項目選擇了靶點差異化的競爭策略，Claudin18.2、TROP2等靶點，以及一些HER2低表達適應癥的研發項目日漸增多，并陸續獲得突破。

科倫博泰在研的TROP2 ADC藥物可達到ORR（客觀緩解率）=43.6%，優于吉利德同類產品，未來該產品還可以在尿路上皮癌等晚期實體瘤中進行拓展。榮昌生物、禮新醫藥Claudin 18.2靶點相關產品都已經進入II期臨床試驗階段，石藥集團（01093.HK）和科倫藥業也均有這一靶點在研新藥被海外企業引進。

樂普生物除了在Claudin18.2 靶點的研發獲得阿斯利康的青睞外，其ADC藥物在CD20、EGFR、TF等其他靶點的研發也在持續推進。其中，EGFR靶向相關適應癥的研究進度居前。胡朝紅介紹稱，目前樂普生物針對EGFR靶向ADC藥物的研究已進入III期臨床研究，進度在全球領先，并且鼻咽癌適應癥獲得美國FDA孤兒藥認定和中國CDE突破性治療藥物認定。

李一丁認為，對HER2以外新靶點的探索會產生非常具有投資價值的企業，尤其是在所治療適應癥的領域中最好或最快的藥物都適合投資。

1.4 發展瓶頸：滲透率有待提升

國內ADC藥物市場規模近年來實現快速增長，但整體滲透率仍相對較低，價格昂貴和臨床數據不足，是目前ADC藥物在國內滲透率低的重要原因。

胡朝紅表示，成本控制是提升藥物可及性的關鍵之一，也是ADC藥物前期研發階段就需要認真并重點考慮的問題，只有不斷優化和完善生產工藝，依托成熟的生產平臺，提升效率并減少損耗才能實質性降低ADC藥物的生產成本，從而在提升藥物可及性上獲得優勢。

另一方面，諸如鼻咽癌、胃癌、肝癌等瘤種僅在國內屬于高發腫瘤，在歐美地區卻屬于罕見病，歐美的MNC對于這些疾病的ADC藥物開發熱情相對較低，治療藥物有限，導致國內相關腫瘤藥物價格高昂。胡朝紅表示，面對此類“中國特有”的難題，中國的藥企有責任為中國病患者去努力尋找安全有效的治療方案。

ADC藥物理論上可以覆蓋所有癌癥治療，有望極大程度滿足國內的腫瘤臨床治療需求。胡朝紅表示，ADC藥物相比傳統化療不僅療效提升還能顯著減少治療副作用，預計后期隨著ADC藥物與免疫治療聯合用藥，療效提升將更為明顯。

2. 靶向蛋白降解藥物：打破不可成藥“魔咒”

打破蛋白靶點“不可成藥”限制，靶向蛋白降解技術為一些“無藥可治”的疾病帶來全新潛力治療手段，其中PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）路徑已取得重大突破，是目前發展最快、優勢最為突出的蛋白降解技術路徑。

2021年以來，全球PROTAC藥物產業化步伐持續加快，國內也有7款自研藥物進入臨床試驗階段。海創藥業（688302.SH）董事長陳元偉對第一財經表示，PROTAC技術已經被市場所認可和接受，“如果有PROTAC藥物完成三期臨床被驗證療效良好，同時，獲得FDA或者中國的批準上市，將會成為推動PROTAC賽道快速發展的重要標志”。

業內人士認為，未來在全球腫瘤治療及其他重大疾病治療領域，PROTAC將逐漸發揮其重要優勢，有望成長為下一個PD-1，擁有千億美元市場前景。

2.1 技術路徑：PROTAC更勝一籌

傳統小分子或抗體藥物主要通過長期占據靶向蛋白質活性位點，實現特定蛋白功能的阻斷，抑制致病細胞生長復制達到治療效果。然而由于蛋白結構存在局限性，目前20000種人類蛋白質中，80%以上具有“不可成藥性”，剩余可靶向蛋白質中也存在易產生耐藥性突變等問題，這成為限制小分子靶向藥物進一步發展的主要瓶頸。

在新技術和新思路推動下，針對“不可成藥”蛋白靶點的新藥研發近年來取得了一系列進展。其中，基于蛋白降解功能研發新型小分子藥物成為一個重要方向。

靶向蛋白降解領域的研究可以追溯到1992年，目前已有PROTAC、分子膠、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多種蛋白降解技術技術陸續出現。其中，PROTAC是一種基于泛素-蛋白酶系統而發展的一種蛋白降解新技術，短暫附著后即可觸發靶蛋白泛素化反應，進而通過人體自帶的蛋白處理系統（泛素-蛋白酶體系統）降解致病蛋白。

打破蛋白靶點“不可成藥”的限制，意味著蛋白降解技術將可以為原先“無藥可治”的疾病提供全新的治療手段，而PROTAC技術可以降解近80%人體細胞內蛋白質，相較于其他蛋白降解技術擁有更為廣泛的應用前景，尤其是在腫瘤治療領域，未來或有望在全球腫瘤治療領域扮演重要角色。

E3連接酶配體是PROTAC藥物的重要組成部分，2015年，第二個E3連接酶——VHL被發現成為PROTAC藥物研究最為關鍵的突破，標志著改善PROTAC分子成藥性成為可能，此后全球PROTAC研究項目激增，已成為目前發展最快的蛋白降解技術路徑之一。

陳元偉表示，PROTAC藥物完全不同于傳統小分子藥物的作用機制，是一項革命性的靶向策略，巨大的想象空間正吸引越來越多制藥公司對這個領域進行持續研究探索。

目前PROTAC藥物研發覆蓋較多的是ER（雌激素受體）、AR（雄激素受體）、BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）等成熟藥物靶點，適應癥分別為前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。綜合弗若斯特沙利文等機構統計，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌藥物市場規模分別有望達到475億美元和233億美元，BTK藥物市場有望達到219億美元，僅這三個適應癥就擁有近千億美元市場空間。陳元偉預計，PROTAC藥物有成為繼ADC藥物之后又一個爆款藥物的潛力。

2.2 在研管線

靶向蛋白降解技術受到關注以來，一批專注于開發蛋白降解劑的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、Kymera Therapeutics等相繼成立，推動多款蛋白降解劑進入臨床研究并獲得初步積極數據。同時，羅氏、輝瑞等制藥巨頭也開始在該領域持續加碼。

但截至2023年4月，全球仍未有蛋白降解藥物獲批上市，在研藥物中PROTAC項目最多，進展也最快，共17款PROTAC藥物進入臨床，173款藥物處于臨床前階段。

目前蛋白降解領域研發進度靠前的企業中，Arvinas是PROTAC技術路徑的頭部公司，其開發的ARV-110和ARV-471是全球率先進入臨床試驗的PROTAC藥物。2022年2月，Arvinas宣布ARV-110在臨床試驗中持續顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據，并計劃在年內啟動關鍵臨床試驗。2022年年底，ARV-471部分臨床II期數據出爐，并注冊了首個III期臨床，預計2024年初步完成。

2.3 國內產業分布

國內企業在蛋白降解藥物領域的研究也已取得諸多進展，包括海創藥業、開拓藥業（09939.HK）、海思科（002563.SZ） 等藥企在內，國內已有7款蛋白降解藥物陸續進入臨床研究階段。

從技術路徑和靶點分布來看，國內企業主要聚焦的技術路徑依然是PROTAC，但也有越來越多的公司開始關注分子膠、CRBN E3連接酶調節劑（CELMoD）等技術路徑，并取得了不同程度的進展。在針對靶點方面，以IKZF1/3、ER、AR、BTK等靶點居多。 

從區域分布來看，蛋白降解藥物研發企業主要集中在上海地區，但研發進度多數處于臨床前階段。相比之下，四川、江蘇的蛋白降解藥物研發企業數量同樣可觀，并且研發進度較快，有不少項目已經進入臨床階段。 

上市公司中，海創藥業目前已申請PROTAC技術相關全球發明專利近30項。公司自主研發的口服PROTAC藥物HP518是中國首個進入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物，正在澳大利亞開展I期臨床研究。陳元偉告訴記者，該藥已于2023年獲得FDA批準在美國進行臨床試驗，目前在美國臨床1b試驗已正式啟動，有望在明年完成。

海思科擁有超過20個PROTAC項目，布局的靶點有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK為靶點的HSK29116進展最快，已于2021年4月啟動臨床，成為該公司Protac研發平臺首個進入臨床的產品。東吳證券表示，與已上市BTK抑制劑相比，HSK29116有望在靶點選擇性和BTK耐藥突變等方面取得突破，為B細胞惡性腫瘤患者帶來新的選擇。

陳元偉表示，國內藥企在藥物創新方面仍有一定距離，尤其是諸如連接體、制劑方面的技術仍有瓶頸需要突破，美國的頭部制藥公司依然是蛋白降解領域的絕對領跑者。“從商業化策略來看，國內研發企業如果能在臨床試驗階段與跨國企業簽署licence out的授權協議，仍將是比較好的出路。”

3. 小核酸藥物：生物藥研發第三波浪潮核心

新冠疫情令mRNA疫苗廣為人知，也令小核酸藥物進入更多人視野。

受限于遞送技術尚不成熟，目前小核酸藥物靶點仍主要局限于肝臟組織，適應癥多為罕見病和遺傳病。青僑陽光基金經理林偉認為，核酸藥物已成為全球生物藥研發第三波浪潮的核心，即使是目前局限于肝靶點的階段，應用前景也不可估量，尤其是在降脂降壓等慢性病領域。

被稱為“RNA療法第一股”的圣諾醫藥（02257.HK）董事長陸陽博士對第一財經表示，以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能，一旦突破肝靶向限制，其廣泛應用場景將帶來可觀市場空間，尤其在腫瘤治療方面，未來需求及發展空間巨大，“對標單抗藥物發展進程，核酸藥物市場規模仍有很大潛力。”

3.1 優勢：長效性&適應癥廣泛

核酸（nucleic acids）是一種生物大分子，包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），其中能夠用于疾病預防和治療的，被統稱為核酸藥物。小核酸藥物是指長度較短，堿基或堿基對少于30的單鏈或雙鏈核酸藥物分子，主要通過堿基互補配對作用于細胞內的mRNA，進而調控蛋白質表達來達到治療效果。

由于直接作用于基因表達調控層面，相比于靶向蛋白質的療法，小核酸藥物具有研發周期短、成功率高、體內毒性低，藥效時間長等諸多優點。尤其是在長效性方面，目前已上市的部分小核酸藥物有效性達到6-9個月，是小分子化藥和抗體藥物所難以匹敵的。

覆蓋靶點范圍廣規模大，潛在適應癥廣泛是小核酸藥物另一大優勢。由于對蛋白靶點有特殊結構要求，目前小分子化藥和抗體藥物可靶向的人體蛋白僅有數百個，而小核酸藥物以RNA為靶點，已知靶點達到數千個，這意味著小核酸藥物潛在可治療適應癥更為廣泛。

3.2 技術路徑：siRNA與ASO

目前小核酸藥物以小干擾核酸（siRNA）、反義核酸（ASO）兩大技術路徑為主，其他諸如miRNA、saRNA等小核酸藥物也在陸續研制中。其中反義寡核苷酸由于發現較早，在小核酸藥研發中占據主導地位，目前已有9款藥物獲批上市。核酸干擾（RNAi）機制于1998年被發現，雖然起步較晚，但在治療效率、安全性以及長效性方面優勢更為突出，由此吸引了越來越多企業入局，逐漸成為最熱核酸藥賽道，目前已有5款來自行業旗艦公司Alnylam的siRNA藥物獲得美國和歐洲監管部門批準進入市場，其他多數仍處于不同的臨床階段。

“在核酸藥領域，技術路線、遞送技術代差優勢、先發卡位優勢，是構成企業核心競爭力的關鍵因素。”林偉表示，在當前遞送技術尚不成熟，未形成代差優勢的情況下，所選擇的技術路線將構成核酸藥企業的核心競爭力，相比之下，siRNA技術路線的企業更具優勢。

陸陽也認為，以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能，一旦突破肝靶向限制，其廣泛應用場景將帶來可觀市場空間，“對標單抗藥物發展進程，100億美元左右的市場規模大抵相當于單抗藥物在歷經十年發展后（2010年）所達到的水平，時至今日，僅阿達木單抗（humira）單款藥物市場規模就已突破200億美元。”

據悉，SiRNA藥物由于其RNA分子在體內易于分解，采用高效率的跨細胞膜載體遞送技術是主流趨勢，也是該項技術研發的重要瓶頸所在。陸陽表示，“遞送技術的突破極具挑戰性”，一項合格的遞送技術需要同時保證精準遞送、維持藥物活性并具有較高的安全性。但由于個體差異，即使是同一藥物遞送技術，在不同人體內，以及針對不同適應癥時都可能產生不同效果。因此，核酸藥遞送技術真正投入到臨床應用中需要長期的技術積累和突破。目前國內小核酸藥企業多采用fast-follow策略，主要原因就是遞送技術上無法取得創新性突破。

3.3 市場前景

受限于遞送技術尚不成熟，目前小核酸藥物靶點仍主要局限于肝臟組織，適應癥更多集中在遺傳病、罕見病以及個別肝相關慢性疾病，覆蓋患者群體規模較小，市場仍處于剛剛起步階段。

平安證券統計顯示，截至2020年，全球小核酸藥物銷售額在35億美元左右，其中銷售額最高的是Ionis和Biogen合作開發的Spinraza（nusinersen），作為全球首款獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，其在2020年實現收入20.52億美元。

林偉認為，即使是目前局限于肝靶點的階段，核酸藥物應用前景也不可估量，尤其是在降脂降壓等慢性病領域。在降脂方面可能還會面臨單抗等其他藥物的競爭，但在高血壓以及ATTR疾病治療方面，肝靶向的小核酸藥擁有無可比擬的優勢。一旦突破，將為核酸藥物打開可觀市場前景。

目前siRNA藥物在高膽固醇、高血壓、糖尿病等疾病領域的應用都指日可待。未來市場規模的進一步拓展還有賴于人們對于核酸藥物的認知和接受度，同時還需要加大力度拓展適應癥覆蓋范圍。陸陽預計，未來siRNA藥物研發路徑的突破方向有兩個，一個中樞神經系統，指向腦科疾病，如帕金森、阿爾茨海默癥等，另一方向則指向腫瘤治療領域。“到目前為止，腫瘤治療的臨床需求遠沒有滿足，且腫瘤治療的需求將長期存在，這給siRNA藥物治療留下的市場空間也非常可觀”。

光大證券測算，綜合傳染病、慢性病、腫瘤三大領域5種適應癥，除去mRNA新冠疫苗以及罕見病核酸藥物，到2034年預計國內小核酸藥物市場規模將達到千億元人民幣。

3.4 國內產業分布

長期以來，中小型Biotech公司是推動小核酸藥物技術進步的主要動力，隨著行業應用前景被逐漸認知，相關企業也越來越受到各路資本的關注。

國內核酸藥物行業近20年來共經歷了兩波發展高潮，第一波是在2007年小核酸藥物研究獲得諾獎之后，國內大量生物科技公司或通過自身研發，或通過技術引進等方式進入核酸藥領域；2018年來國內創新藥發展迎來第二波高峰，大量專家及科研人員回國創業，不少公司陸續進入核酸藥領域。

目前，據不完全統計，包括上市公司圣諾醫藥、騰盛博藥（02137.HK）等在內，國內專注于小核酸藥物研發的創新藥企業近20家，此外，君實生物（688180.SH）、舒泰神（300204.SZ）以及悅康藥業（688658.SH）等公司也紛紛涉足小核酸藥物研究。從區域分布來看，長三角地區是國內小核酸企業的聚集地，其中，江蘇更是小核酸藥物企業最主要的分布地區。

頭部公司中，圣諾醫藥目前布局了多肽納米顆粒（PNP）、新型GalNAc siRNA以及呼吸道給藥等多個技術平臺，用于開發廣泛的腫瘤和纖維化疾病藥物，其中公司在PNP領域的研究處于全球領先地位。

適應癥選擇上，圣諾的研究采取穩健策略從相對較為輕微的皮膚鱗癌介入，逐步驗證靶點的準確性以及藥物的安全性。據了解，公司目前在研的16款候選藥物中，核心產品STP705是一種雙靶點TGF-β1/COX-2抑制劑，其針對非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的管線目前處于美國臨床IIb期，針對增生性瘢痕（HTS）的管線亦已在美國啟動IIa期研究。

瑞博生物是國內另一家核酸藥龍頭，已建立小核酸藥物全技術鏈整合研發平臺。2022年9月19日，瑞博生物宣布自主研發的以PCSK9為靶點的小核酸藥物（RBD7022注射液）獲批在中國開展首次人體臨床試驗，該藥是一種針對高血脂癥的GalNAc綴合的siRNA藥物。此外，騰盛博藥（02137.HK）從Vir引進的BRII-835是一款靶向HBV高度保守DR2區的siRNA，可抑制多種乙肝蛋白的表達，目前II期臨床已完成。

平臺型創新藥企中，舒泰神（300204.SZ）在研的具有自主知識產權的STSG-0002為一款針對乙肝病毒的shRNA藥物，當前正處于臨床I期，全球范圍內迄今尚無相同靶點基因藥物獲批上市。君實生物與合作伙伴潤佳上海共同研發的一種靶向ANGPTL3（血管生成素樣蛋白 3）的siRNA藥物，“JS401注射液”臨床試驗申請獲得臨床默示許可，該藥物主要用于高脂血癥等治療。

陸陽指出，目前國內在研的小核酸藥物項目絕大部分是通過license in的方式引入項目進行開發，“盡管這些藥物已在國外開展臨床試驗，但多數項目仍然面臨挑戰，憑借這一方式進行國內研究，失敗風險較高”。他認為，一些全球布局，同時在國內外推進技術研究，基本功比較扎實的企業，更可能在這一波核酸藥發展浪潮中獲得成功。

4. CAR-T細胞療法：“活的腫瘤藥”

CAR-T細胞療法在血液瘤治療領域的優異效果，令其成為近年全球發展最為迅速的醫藥細分賽道之一。

目前全球已有超過2700個活躍的細胞治療管線。隨著參與者的持續增多，市場空間有限的血液瘤治療領域逐漸變得擁擠；動輒百萬元一針的價格，也嚴重限制了其市場滲透率的提升。

業內人士稱，在實體瘤領域的應用，以及通用化的同種異體技術，已成為目前細胞治療技術最重要的兩大突破方向。

4.1 優勢：有望完全治愈癌癥

近年來，隨著基因技術的持續發展，通過基因改造人體免疫細胞來清除腫瘤的細胞治療技術快速興起，成為繼放化療、靶向治療之后，人類在腫瘤治療領域的又一技術突破。

細胞治療的核心機制，即提取患者自身免疫細胞后，嵌入特殊基因片段，使其具備針對性的腫瘤識別能力和更強的殺傷性，或者更快的擴增能力，經過體外擴增后回輸患者體內來達到腫瘤殺滅的目的。

李一丁對第一財經表示，相對其他技術，細胞治療是使用活的細胞作為攻擊腫瘤的武器，目前來看是可以達到長期控制癌癥甚至治愈的療法，在一些早期臨床的患者體內，10年后仍然有細胞治療的細胞存活在體內發揮作用。“在血液癌治療領域，細胞治療已可以取代骨髓移植的地位，成為最有力武器，甚至可以治愈多種血液癌癥。”

基于在血液癌癥領域的巨大成功，近年來全球細胞治療研發管線爆發式增長。根據《自然綜述·藥物發現》統計，截至2022年4月15日，全球共有2765個活躍的細胞治療藥物管線，較2021年同比增長36%。

同時，細胞治療領域首款重磅藥物也已出現。2022年，吉利德的Yescarta（阿基侖賽）由于推進二線治療，患者覆蓋數量顯著增加，年內實現銷售金額11.6億美元，同比增長達到66.9%。

這是一款基于CD19靶點的用于治療大B細胞淋巴瘤的CAR-T產品。李一丁表示，相比淋巴細胞瘤，多發性骨髓瘤將是細胞治療領域前景更為可觀的細分賽道，相信未來會出現50億美元以上的重磅藥物。

4.2 技術路徑：CAR-T仍是主流

根據所改造的免疫細胞以及嵌入基因片段的不同種類，細胞治療技術目前主要分為CAR-T、CAR-NK、TIL以及TCR-T等類型。其中，CAR-T技術是目前最成熟，臨床應用最廣泛的細胞治療技術。截至2022年，CAR-T研發管線數量達到1432個，占比最高。

CAR-T技術目前已發展至第二代，由于新增了共刺激信號，CAR-T細胞在患者體內的擴增能力顯著增強，存活的時間也更長，從而顯著提升了其清除腫瘤細胞的能力。

科濟藥業（02171.HK）董事長李宗海博士對第一財經表示，第二代CAR-T細胞擴增能力的大幅提升是一個非常關鍵的創新，這使得一些CAR-T產品在血液瘤領域可以達到90%以上的有效率，有50%以上的患者在注射一針后完全緩解，并有較高比例的患者實現五年以上的無病生存，而這還是主要來自于末線治療所取得的成果。

李宗海認為，包括CAR-T、CAR-NK、TIL等在內，目前各種細胞治療技術各有長處，互為補充，但從綜合發展潛力來看，CAR-T仍將是主流技術。經過CAR-T技術改造的免疫細胞具有極強的擴增能力，僅僅注射一針后即可達到對腫瘤細胞“斬草除根”的強大療效。同時，CAR-T還具有制成通用劑型的潛力，即同種異體CAR-T，這使得其商業化應用前景更為可觀。

4.3 實體瘤拓展

盡管CAR-T技術在血液瘤治療領域取得了巨大的成功，但由于血液瘤治療本身市場規模相對較小，市場需求相對有限。根據WHO數據，2021年全球新發癌癥1975.8萬例，其中有90%為新發實體瘤患者，血液瘤新發患病例約130.5萬例，占比不到10%。

通過技術迭代加快向實體瘤等其他領域拓展，已成為細胞治療行業最重要的重要發展目標之一。

李一丁表示，CAR-T在自身免疫疾病領域的治療已有進展，已經有紅斑狼瘡的患者使用細胞療法獲得了治愈，相信在這個領域未來會獲得突破；而在實體瘤治療方面，PD1聯用細胞治療的臨床試驗已經在進行中，相信會獲得不錯的療效。

“實體瘤與血液瘤最大的不同，是其腫瘤微環境更為惡劣，CAR-T更難侵入腫瘤組織，這也是目前CAR-T技術研發的主要攻關方向。目前第四代CAR-T技術就更多聚焦于如何讓藥物在實體瘤微環境內更好地發揮癌細胞清除功能。”李宗海稱。

據介紹，第四代CAR-T技術主要目標是通過在CAR結構中添加IL-12、IL-15、IL-18等可控性自殺基因及促炎癥細胞因子，實現對CAR-T細胞在體內存活實現的可控，并進一步增強殺傷實體瘤的效果。

同時，包括科濟藥業在內，也有一些二代CAR-T產品正在推動實體瘤治療方面的臨床試驗，尤其是國內企業走在前列。李宗海表示，CAR-T實體瘤藥物研究的最終目標是實現病人的完全治愈，而非延長生存期，這使其相較于現有腫瘤治療藥物最大的不同和優勢所在，“目前CAR-T針對實體瘤的治療主要應用于末線病人，不僅腫瘤環境更差，自體T細胞也更加老化，但即使這樣，CAR-T療效依然很好，從科濟目前的臨床案例中可以找到通過CAR-T治療實現三年以上無病生存的實體瘤患者，這也使得我們對于這項技術充滿希望。未來如果能夠應用于早線實體瘤治療，或可達到較為可觀的治愈率效果。”

未來隨著實體瘤治療方面的技術突破、治療線數的前移，細胞治療市場前景被持續看好。灼識咨詢預計，2030年中國CAR-T藥物市場規模達到325億元，2025-2030年復合年增長率預計為45.4%。

4.4 國內產業分布

2017年，CFDA發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》，包括CAR-T在內的細胞治療產品被正式確立作為藥品進行監管，行業進入有序發展的良性循環。此后多項支持政策，也有力推動了國內細胞治療產業的快速發展。

目前國內布局細胞治療領域的企業眾多，主要分布地區集中在上海、北京和江蘇蘇州。上市公司有科濟藥業、藥明巨諾（02126.HK）、信達生物（01801.HK）、亙喜生物（GRCL.O）以及傳奇生物（LEGN.O），此外恒潤達生已披露招股說明書，有望成為首家在科創板上市的細胞治療公司。

在政策的大力支持下，國內細胞治療整體研究進度靠前，是創新藥諸多細分領域中，為數不多領跑全球的賽道。李宗海介紹稱，國內細胞治療企業在CAR-T技術、給藥方式、實體瘤靶點等方面的探索，均處于全球領先水平。

2021年，NMPA先后批準復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾（2126.HK）的瑞基奧侖賽注射液上市，兩者成為國內首先獲批的CAR-T細胞療法產品。2022年3月，傳奇生物西達基奧侖賽獲批于美國上市，同年6月、10月，馴鹿生物/信達生物（1801.HK）的伊基侖賽注射液、科濟藥業澤沃基奧侖賽注射液先后申請在國內上市。

在實體瘤的細胞治療探索方面，科濟藥業靶向Claudin18.2的CAR-T藥物CT041近日已啟動在美國的II期臨床試驗患者入組，治療肝癌實體瘤的GPC3 CAR-T藥物 CT011也已完成I期臨床試驗，李宗海稱，Claudin18.2CAR-T藥物臨床研究進度全球領先，有望在2024年向中國國家藥監局提交新藥上市申請。

4.5 發展瓶頸：價格高昂亟待降本

CAR-T治療目前最被詬病的是其高昂的價格，目前用于治療的CAR-T細胞僅能通過患者自身的T細胞進行制作，一個批次的產品僅能用于一位患者，生產效率低下且成本高昂，動輒上百萬元的治療費用，成為限制CAR-T需求釋放的重要因素。

除了通過提升生產效率，控制管理成本等方式，推動異體CAR-T產品的研發是實現細胞治療產品最為有效的途徑。

研究發現，異體CAR-T細胞可能會攻擊宿主組織，同時也會受到宿主免疫系統的攻擊，因此目前尚難起到自體CAR-T那樣良好的效果。目前主流的異體CAR-T治療，是通過基因工程敲除T細胞部分基因，降低GVHD（宿主抗移植物的反應）以及宿主的免疫排斥，但依然存在一定安全隱患。“這需要不斷的臨床試驗和技術改進，異體CAR-T的規模化應用究竟能達到什么水平，需要花多長時間，都還難以定論。”李宗海稱，目前行業內的研發目標，是將異體CAR-T治療的生產成本降至數萬元乃至數千元。

異體細胞治療已成為國內企業的主要突破方向，其中，亙喜生物在異體CAR-T細胞療法領域的研究較為領先，用于治療CD19陽性急性B淋巴細胞白血病的GC007g注射液于2020年4月獲批臨床，是國內首個獲批臨床的異體CAR-T療法，目前已進入II期臨床試驗。

5.AI制藥：等待臨界點

AI制藥是目前創新藥領域最為前沿的技術之一。

基于AI技術與創新藥產業的契合程度，藥物研發被認為是AI技術絕佳的應用場景之一。國內AI制藥龍頭英矽智能聯席CEO任峰博士對第一財經表示，隨著數據的積累和算法的優化，AI制藥技術目前已經有了很強的創新性，其設計的藥物分子結構很多時候已超過了人類的想象范圍。

AI技術的應用已在諸多領域讓人類相形見絀，在藥物研發領域，是否也將實現對研發人員的全面替代？又將如何影響全球創新藥產業的發展？

5.1 優勢：改變“倒摩爾”現狀

創新藥物研發雖然可能帶來豐厚回報，但整個研發過程卻漫長而又昂貴，并且這一領域還遵循“倒摩爾定律（Erooms’Law）”：大約每九年，藥物研發的成本會翻倍。根據Pharma projects數據，全球新藥平均研發成本從2010年的11.9億美元上升至2020年的25.1億美元。即使如此，目前一款新藥最終能夠成功上市的概率依然十分小。

AI技術的引入有望改變這一現狀。這主要因為，傳統藥物研究更多建立在經驗的基礎上，人是主要決定因素，也是干擾因素。AI技術憑借數據和算法建立優勢，可以很大程度上避免這些干擾。根據英偉達公開資料，使用AI技術可使藥物早期發現所需時間縮短至1/3，成本節省至1/200。

全球首家將AI設計藥物推進到臨床階段的公司是英國的Exscientia，該公司成立于2012年。2017年，賽諾菲與Exscientia達成2.5億歐元的高額合作，AI制藥的價值開始逐漸被市場認可。2016-2020年，海外大型藥企和AI制藥公司合作案例由28起一路增長至133起；其間在2018年，全球AI制藥領域的投資額達到高峰，較2014年增長了15倍。

2020年初，Exscientia報告了第一個進入臨床試驗的AI設計的候選藥物，同年11月30日，谷歌旗下人工智能技術公司DeepMind所創建的人工智能系統Alphafold將蛋白質結構預測的精度提高到了原子水平，基本解決了困擾科學家數十年之久的“蛋白質折疊問題”。

這一系列進步意味著海外AI制藥實現了從0到1的飛躍，成為近年來AI制藥的高光時刻，也推動中國AI制藥產業迎來快速發展。

5.2 技術路徑：生成式AI更具創新性

AI制藥分為兩個技術路徑，其一是利用AI的歸納推理能力和算力優勢，以物理計算為核心，通過對分子動力學、分子動態變化進行模擬計算，演繹現有的分子結構，加速篩選優化先導物。

林偉表示，在分子篩選環節，AI技術的暴力窮舉優勢非常大，但要想完全釋放這個優勢，還需要極其確定的“序列-結構-功能”的相互關系，需要很高的預測精度，“在預測的精準度跨過某個臨界點前，AI制藥的相對優勢只存在理論中，一旦在底層數據庫和算法的支持下跨過這個臨界點，AI制藥很可能會給整個藥物行業帶來巨大的變化。”

另一個技術路徑是類似于ChatGPT的生成式人工智能，是基于經驗和大數據的訓練，快速設計全新的分子結構，這一路徑的AI系統創新性相對更強。英矽智能的Pharma.AI即是這一類型。

任峰對第一財經表示，隨著數據的積累和算法的優化，生成式人工智能在制藥領域已經擁有了很強的創新性，“AI設計的分子結構很多時候已經超過了藥物化學家的想象范圍，未來AI制藥研發能力將遠遠超過人類藥物專家。”

不過任峰也表示，目前醫藥研發領域的人工智能大數據主要來自公開數據，當前階段的數據訓練水平尚不足以支持系統作出自主判斷，依然屬于“弱 智能”，專業人員的判斷不可或缺。

任峰稱，未來AI制藥企業將逐漸由算法優越性的比拼轉向數據的競爭，數據資源更具優勢的一方將獲得領先地位，“包括英矽在內，很多AI制藥公司都已開始建立自己的智能化濕實驗室，用于產生更多獨有的數據，進一步幫助AI系統訓練。”

5.3 國內產業分布

目前傳統制藥公司在AI技術已有涉獵，但步伐相對謹慎，初創公司是國內AI制藥產業的主力軍，其中有不少已經在藥物的臨床前研究方面獲得了不小的突破。

2019年，英矽智能宣布，利用自主開發的人工智能(AI)系統構思和設計的新藥物分子結構，已合成并在小鼠中成功測試了一種主要候選藥物。該系統設計分子的時間僅需21天，設計、合成和驗證的總時間約為46天，成本僅為15萬美元，相比之下傳統方法需要耗時8年多，耗資數千萬美元。

據了解，英矽智能首款自主研發的小分子抑制劑SM3091目前已經分別向中美藥品監管部門提價了臨床試驗申請（IND）。據公司披露的最新公告，5月25日，該申請正式獲得FDA批件。

從區域分布來看，由于AI制藥公司多以軟件技術作為核心競爭力，企業主要云集在軟件產業相對發達的北京地區，上海、深圳、杭州的AI制藥產業也已初具規模。相比之下，醫藥產業發達的蘇州地區，在AI制藥方面的發展尚未出現明顯的優勢。

整體來看，由于起步相對較晚，國內AI制藥產業在研發管線、訂單規模以及融資規模等各方面，都還處于追趕階段。

研發管線上，目前全球已有81個進入臨床的AI制藥研發管線，90%以上以歐美企業為主；訂單規模來看，Exscientia等國外AI制藥公司近幾年已先后與MNC簽訂了諸多訂單，訂單規模動輒數十億美元，首付款規模從數千萬美元到上億美元不等，國內企業尚無法企及。

融資規模上，國內AI制藥行業的融資高峰出現在2020-2021年。2020年，國內AI制藥龍頭之一的晶泰科技獲得3.188億美元C輪融資，創下當時業內融資額的全球最高紀錄。這一年，國內AI制藥領域投融資規模暴增7倍至31億元人民幣。2021年，20余家國內AI制藥企業斬獲近百億元融資，其中燧坤智能完成超億元人民幣A輪融資，未知君完成近1億美元B輪系列融資，英矽智能完成2.55億美元C輪融資等。

任峰表示，“綜合來看，國內AI制藥產業發展依然落后國外，但不明顯，差距在2-3年左右。”

5.4 商業模式

AI制藥企業的商業模式主要分為三種，即AI SaaS軟件服務、AI+CRO及AI+Biotech。據藥智局及蛋殼研究院統計，2022年國內AI制藥公司中，31%的公司選擇兼容其中兩種商業模式，只有8%選擇僅AI SaaS的商業模式。

導致這一現象的主要原因是AI SaaS業務的收入規模過低。據了解，目前AI SaaS市場份額最高的薛定諤（80%左右），2022年上半年軟件業務收入約為0.63億美元。有業內人士透露，一般企業軟件授權費一年能達到幾百萬美元就已相當可觀，相對于藥物研發獲得的動輒千萬甚至上億美元的收益，可以說是不值一提。

基于AI技術在臨床前研究領域的巨大應用潛力，不少企業選擇了AI+CRO模式，不過有觀察人士對第一財經表示，隨著藥明等CXO龍頭開始積極布局AI技術平臺，AI+CRO模式未來競爭可能加劇，因為傳統CRO企業無論是實驗數據還是資金等都更具優勢，中小型AI+CRO企業或將面臨挑戰。

為尋求更高的產品附加值和發展空間，英矽智能選擇的是AI+Biotech模式。任峰表示，在此商業模式下，公司獲得可觀首付款的同時，可以借助大型藥企在臨床試驗、銷售方面的優勢推進管線研究，并獲得持續的里程碑付款和銷售分成，隨著研發管線的不斷增多，會形成長尾效應，為公司帶來持續的收入。同時，一旦在研項目成功上市，也會進一步驗證公司AI平臺的有效性，進一步推動公司發展。

5.5 發展瓶頸：仍待臨床驗證

一款新藥是否成功最終還是需要通過上市銷售來驗證，而AI制藥雖然想象空間巨大，但到目前為止尚未有AI技術輔助研發的藥物實現上市。

據統計，81個進入臨床階段的AI藥物中，多數也處于臨床早期，僅有極個別藥物進入臨床II期研發階段。

更令業界擔憂的是，包括全球首個由AI設計的分子DSP-1181在內，已有多款AI輔助研發藥物被曝因臨床表現不佳而終止研究，一時間質疑頻出，甚至有觀點認為“AI藥物解決方案實際交付能力不足”，這給AI制藥行業蒙上了一層陰影。

有業內人士對第一財經表示，AI技術更多被用于藥物發現等公開數據充沛，且可以通過虛擬試驗獲得結果的環節（干試驗），在臨床試驗等階段更多還是要依靠人來完成相關工作。這意味著臨床試驗階段，AI制藥與普通藥物研發企業沒有區別，相關過程漫長且充滿失敗的風險。

賽迪顧問預計，到2023-2025年，將會有一批AI研發的藥物進入素有“死亡之谷”之稱臨床二期，到2026-2027年才會出現首個上市的AI制藥產品。

任峰表示，一旦AI技術輔助研發的藥物完成臨床試驗獲批上市，將是下一階段行業發展的標志性事件，將給整個行業帶來下一波快速發展機會，也會推動更多傳統藥企加速向AI制藥轉型。

6.結語

總體而言，我國腫瘤治療未滿足臨床需求十分可觀，給國內創新藥企業帶來巨大的市場空間。隨著政策的持續完善以及國內醫藥制造產業鏈逐漸成熟，我國創新藥產業有望持續快速發展。選擇合適的臨床和商業化策略，在細分賽道占得先機的創新藥企，有望不斷脫穎而出。

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