世界動態:CAR-T細胞療法尋求兩大突破，或打開十倍市場空間︱前沿醫藥觀察⑤

CAR-T細胞療法在血液瘤治療領域的優異效果，令其成為近年全球發展最為迅速的醫藥細分賽道之一。

(資料圖片僅供參考)

目前全球已有超過2700個活躍的細胞治療管線。但隨著參與者的持續增多，市場空間有限的血液瘤治療領域逐漸變得擁擠；動輒百萬元一針的價格，也嚴重限制了其市場滲透率的提升。

業內人士稱，在實體瘤領域的應用，以及通用化的同種異體技術，已成為目前細胞治療技術最重要的兩大突破方向。

查理投資投資總監李一丁對第一財經表示，目前國內企業在細胞治療方面的研究較為領先，和國際先進水平的技術沒有明顯差距，細胞培養、慢病毒轉染、非病毒載體轉染細胞都已經擁有了一定的技術優勢。在異體細胞治療方面，國內企業也做了很多工作，領先產品已進入II期臨床試驗。

一、“活的腫瘤藥”，細胞治療效果出眾

近年來，隨著基因技術的持續發展，通過基因改造人體免疫細胞來清除腫瘤的細胞治療技術快速興起，成為繼放化療、靶向治療之后，人類在腫瘤治療領域的又一技術突破。

細胞治療的核心機制，即提取患者自身免疫細胞后，嵌入特殊基因片段，使其具備針對性的腫瘤識別能力和更強的殺傷性，或者更快的擴增能力，經過體外擴增后回輸患者體內來達到腫瘤殺滅的目的。

李一丁對第一財經表示，相對其他技術，細胞治療是使用活的細胞作為攻擊腫瘤的武器，目前來看是可以達到長期控制癌癥甚至治愈的療法，在一些早期臨床的患者體內，10年后仍然有細胞治療的細胞存活在體內發揮作用。“在血液癌治療領域，細胞治療已可以取代骨髓移植的地位，成為最有力武器，甚至可以治愈多種血液癌癥。”

基于在血液癌癥領域的巨大成功，近年來全球細胞治療研發管線爆發式增長。根據《自然綜述·藥物發現》統計，截至2022年4月15日，全球共有2765個活躍的細胞治療藥物管線，較2021年同比增長36%。

同時，細胞治療領域首款重磅藥物也已出現。2022年，吉利德的Yescarta（阿基侖賽）由于推進二線治療，患者覆蓋數量顯著增加，年內實現銷售金額11.6億美元，同比增長達到66.9%。

據了解，這是一款基于CD19靶點的用于治療大B細胞淋巴瘤的CAR-T產品。李一丁表示，相比淋巴細胞瘤，多發性骨髓瘤將是細胞治療領域前景更為可觀的細分賽道，相信未來會出現50億美元以上的重磅藥物。

二、CAR-T仍將是主流技術

根據所改造的免疫細胞以及嵌入基因片段的不同種類，細胞治療技術目前主要分為CAR-T、CAR-NK、TIL以及TCR-T等類型。其中，CAR-T技術是目前最成熟，臨床應用最廣泛的細胞治療技術。截至2022年，CAR-T研發管線數量達到1432個，占比最高。

CAR-T技術目前已發展至第二代，由于新增了共刺激信號，CAR-T細胞在患者體內的擴增能力顯著增強，存活的時間也更長，從而顯著提升了其清除腫瘤細胞的能力。

科濟藥業（02171.HK）董事長李宗海博士對第一財經表示，第二代CAR-T細胞擴增能力的大幅提升是一個非常關鍵的創新，這使得一些CAR-T產品在血液瘤領域可以達到90%以上的有效率，有50%以上的患者在注射一針后完全緩解，并有較高比例的患者實現五年以上的無病生存，而這還是主要來自于末線治療所取得的成果。

李宗海認為，包括CAR-T、CAR-NK、TIL等在內，目前各種細胞治療技術各有長處，互為補充，但從綜合發展潛力來看，CAR-T仍將是主流技術。經過CAR-T技術改造的免疫細胞具有極強的擴增能力，僅僅注射一針后即可達到對腫瘤細胞“斬草除根”的強大療效。同時，CAR-T還具有制成通用劑型的潛力，即同種異體CAR-T，這使得其商業化應用前景更為可觀。

三、CAR-T療法加速向實體瘤領域拓展

盡管CAR-T技術在血液瘤治療領域取得了巨大的成功，但由于血液瘤治療本身市場規模相對較小，市場需求相對有限。根據WHO數據，2021年全球新發癌癥1975.8萬例，其中有90%為新發實體瘤患者，血液瘤新發患病例約130.5萬例，占比不到10%。

通過技術迭代加快向實體瘤等其他領域拓展，已成為細胞治療行業最重要的重要發展目標之一。

李一丁表示，CAR-T在自身免疫疾病領域的治療已有進展，已經有紅斑狼瘡的患者使用細胞療法獲得了治愈，相信在這個領域未來會獲得突破；而在實體瘤治療方面，PD1聯用細胞治療的臨床試驗已經在進行中，相信會獲得不錯的療效。

“實體瘤與血液瘤最大的不同，是其腫瘤微環境更為惡劣，CAR-T更難侵入腫瘤組織，這也是目前CAR-T技術研發的主要攻關方向。目前第四代CAR-T技術就更多聚焦于如何讓藥物在實體瘤微環境內更好地發揮癌細胞清除功能。”李宗海稱。

據介紹，第四代CAR-T技術主要目標是通過在CAR結構中添加IL-12、IL-15、IL-18等可控性自殺基因及促炎癥細胞因子，實現對CAR-T細胞在體內存活實現的可控，并進一步增強殺傷實體瘤的效果。

同時，包括科濟藥業在內，也有一些二代CAR-T產品正在推動實體瘤治療方面的臨床試驗，尤其是國內企業走在前列。李宗海表示，“目前CAR-T針對實體瘤的治療主要應用于末線病人，不僅腫瘤環境更差，自體T細胞也更加老化，但即使這樣，CAR-T療效依然很好，從科濟目前的臨床案例中可以找到通過CAR-T治療實現三年以上無病生存的實體瘤患者，這也使得我們對于這項技術充滿希望。未來如果能夠應用于早線實體瘤治療，或可達到較為可觀的治愈率效果。”

未來隨著實體瘤治療方面的技術突破、治療線數的前移，細胞治療市場前景被持續看好。灼識咨詢預計，2030年中國CAR-T藥物市場規模達到325億元，2025-2030年復合年增長率預計為45.4%。

四、目標降價90%？異體CAR-T研發仍在推進

CAR-T治療目前最被詬病的是其高昂的價格，目前用于治療的CAR-T細胞僅能通過患者自身的T細胞進行制作，一個批次的產品僅能用于一位患者，生產效率低下且成本高昂，動輒上百萬元的治療費用，成為限制CAR-T需求釋放的重要因素。

造成這一切的主要原因，是異體CAR-T細胞可能會攻擊宿主組織，同時也會受到宿主免疫系統的攻擊，很難起到自體CAR-T那樣良好的效果。

目前主流的異體CAR-T治療，是通過基因工程敲除T細胞部分基因，降低GVHD（宿主抗移植物的反應）以及宿主的免疫排斥，但目前依然存在一定安全隱患。“這需要不斷的臨床試驗和技術改進，異體CAR-T的規模化應用究竟能達到什么水平，需要花多長時間，都還難以定論。”李宗海稱，目前行業內的研發目標，是將異體CAR-T治療的生產成本降至數萬元乃至數千元。

五、國內企業尋求技術突破

國內布局細胞治療領域的企業眾多。2021年，NMPA先后批準復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾（2126.HK）的瑞基奧侖賽注射液上市，兩者成為國內首先獲批的CAR-T細胞療法產品。2022年3月，傳奇生物西達基奧侖賽獲批于美國上市，同年6月、10月，馴鹿生物/信達生物（1801.HK）的伊基侖賽注射液、科濟藥業澤沃基奧侖賽注射液先后申請在國內上市。

在實體瘤的細胞治療探索方面，科濟藥業治療胃癌等實體瘤的CLDN18.2 CAR-T藥物CT041進度全球領先，治療肝癌實體瘤的GPC3 CAR-T藥物 CT011也已完成I期臨床試驗，李宗海稱，CLDN18.2 CAR-T藥物目前已處于確證性二期臨床試驗，有望在2024年向中國國家藥監局提交新藥上市申請。

在異體CAR-T細胞療法方面，亙喜生物較為領先，用于治療CD19陽性急性B淋巴細胞白血病的GC007g注射液于2020年4月獲批臨床，是國內首個獲批臨床的異體CAR-T療法，目前已進入II期臨床試驗。

李一丁表示，目前國內企業和國際先進水平的技術沒有明顯差距，異體細胞治療也是國內企業未來的主要突破方向。

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